女同 视频 Journal of Hematology & Oncology综述：肝癌微环境中的代谢重编程

本文转自【南通大学附庸病院生物样本库】公众号女同 视频

导读

肝脏对保管体内代谢均衡至关迫切。肝癌的发病平素伴跟着肝功能失调，导致代谢重编程。大宗凭证标明，细胞代谢失调反过来不错促进合成代谢滋长和肿瘤在恶劣微环境中的生息。除了赈济肿瘤的执续滋长和存活外，代谢进程的中断还会叛逆癌免疫反馈形成坚苦，并限度免疫调治收尾。在这篇综述中，作家陈述了肝癌细胞与其周围免疫细胞之间的代谢通信，并研究了肝癌的代谢重编程若何影响免疫微环境和肿瘤免疫调治的疗效。作家还描述了肠-肝轴在重塑免疫监视和逃跑的代谢串扰中的要道作用，强调其提供了新的调治契机。

著述信息

标题：Metabolic reprogramming in the tumor microenvironment of liver cancer

期刊：Journal of Hematology & Oncology

发表时分：2024 Jan 31

作家：Jian Lin， Dongning Rao， Mao Zhang， Qiang Gao

Doi：10.1186/s13045-024-01527-8

配景

原发性肝癌（PLC）是世鸿沟制内最常见的恶性肿瘤之一，其中肝细胞癌（HCC）占75-85%，肝内胆管癌（iCCA）占10-15%。PLC的异质性对新的调治政策的发展提倡了挑战，相配是对晚期患者。自2007年以来，多激酶扼制剂等全身性药物取得了很猛进展，抗血管内皮滋长因子（VEGF）或酪氨酸激酶扼制剂（TKIs）纠合免疫梭巡点阻断剂（ICBs）已被招供为晚期HCC一线调治的新顺次。在最近两项调治晚期胆说念癌（包括iCCA）的3期查验中，基于ICB的决策也赢得了较大的糊口益处。然而，大多数调治决策促进总体糊口期延长的智商有限。更好地了解PLC内复杂的微环境可能有助于开辟新的调治侵略措施，以增强免疫调治收尾。

由于疫苗接种或抗病毒调治的得胜侵略，全球乙型或丙型肝炎病毒（HBV或HCV）筹商PLC的发病率正鄙人降，但痴肥筹商疾病和筹商发病率/物化率执续上涨，尤其是在西方国度。肝脏不仅是一个免疫特权器官，对胃肠说念开始的抗原也具有高度耐受性，是千般代谢进程和保管体内均衡的核心。这强调了肝脏癌变进程中代谢重编程的迫切性。越来越多的凭证标明，肝脏通过肠说念的血液供应收受肠说念细菌代谢物。肠说念微生物组的变化淆乱了PLC肿瘤微环境（TME）中免疫细胞的浸润和功能，潜在地影响了免疫调治的疗效。

代谢是活细胞的一个基本生物进程，它将养分物资移动为世俗的能量（如ATP）、氧化收复当量（如NADPH）和大分子（如脂质、卵白质和核酸）。肿瘤细胞平素高度依赖于重编程代谢景色来顺应应激和无尽增殖，这不错用于非侵入性癌症会诊。与正常细胞通过氧化磷酸化（OXPHOS）获取能量不同，肿瘤细胞即使在氧气存在的情况下也倾向于遴选糖酵解，这也被称为“Warburg效应”。固然有氧糖酵解的效劳远低于OXPHOS，但有氧糖酵解的ATP生成率要高得多，这更能郁勃肿瘤细胞的生息。另一方面，有氧糖酵解产生的过量乳酸也为周边的氧合细胞提供燃料，导致糖酵解和氧化代谢之间的代谢共生。由于PLC组织中有显然的葡萄糖接管，18f-2-脱氧葡萄糖（18FDG）正电子辐照断层扫描（PET）成像被世俗用于PLC的会诊和进展监测。除了葡萄糖代谢外，其他核心代谢阶梯也平素被再行编程，导致养分破费失调、肿瘤代谢物积聚和TME信号通路弘大。

了解PLC进展进程中的代谢变化有助于笃定致病机制和调治靶点，并有助于开辟新的预后和会诊生物符号物。就像TME相同，肝癌的代谢是异质性的，包括来自肿瘤、基质和免疫细胞的代谢特征。新的凭证标明，肿瘤细胞的代谢窜改会影响周围细胞的构成和功能。跟着免疫代谢在癌症调治中的应用，代谢筹商免疫信号的互相作用受到了越来越多的眷注。在这篇综述中，作家眷注代谢重组的肝肿瘤细胞若何通过肿瘤免疫代谢互相作用培养免疫扼制微环境。作家还研究了肠-肝轴对肝脏微环境和基于ICB的免疫调治的影响。这篇综述的假想是将肝癌代谢和免疫代谢之间的串扰的最新发现筹商起来，揭示新的调治契机。

肝癌代谢的一般特色

肝脏是体内限度代谢最大的器官，代谢弘大与肝癌的发生密切筹商。PLC的常见危机因素包括HBV/HCV感染、酗酒、痴肥、代谢功能坚苦筹商脂肪性肝炎（MASH）和代谢功能坚苦筹商脂肪性肝病（MASLD）。此外，黄曲霉毒素骄贵可促进HCC的发展，肝吸虫感染、胆管囊肿和原发性硬化性胆管炎（PSC）是iCCA的已知危机因素。这些危机因素可能通过代谢重编程促进PLC的发生和发展。因此，了解肝癌的代谢变化对于笃定致病机制和探索调治靶点至关迫切（图1）。

代谢分类有助于了解异质性代谢微环境和制定个性化侵略措施。使用多组学的系统分析在空洞HCC的不同代谢景不雅方面至关迫切。通过整合基因组学、转录组学和从多个全球数据会聚检索的卵白质组学数据，全基因组代谢模子（GEMs）将HCC患者分为三个预后亚组，这些亚组在犬尿氨酸代谢失调（iHCC1）、WNT/β-连环卵白筹商脂质代谢（iHCC2）和PI3K/AKT/mTOR信号传导（iHCC3）方面存在显耀互异。与组织学特征一致，iHCC1和iHCC2均发扬为肝细胞分化和训练，而iHCC3则与增殖和免疫激活筹商。多组学研究标明，与正常周边组织比拟，HCC和iCCA中代谢阶梯的窜改最为显耀。在肝癌进展进程中，典型的肝细胞代谢功能，如糖异生、胆汁酸（BA）代谢、解毒和氨脲功能松开。这种下跌伴跟着恶性肿瘤的滋长，很可能是由于功能性肝细胞向HCC细胞的去分化。最近，作家通过多组学分析在65例东说念主类肝癌类器官中发现了两种代谢亚型，这补充了对HCC组织代谢的团结。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）被笃定为该亚型的潜在靶点，其药物代谢阶梯丰富，与以往的研究收尾一致。同期，基于单一代谢阶梯对患者进行分类，不错率领个性化调治。要而论之，代谢信号反卷积中的系统生物学方法不错陈述代谢异质性，并笃定PLC的潜在代谢靶点（图1）。

针对代谢基因抒发和非靶向代谢谱的系统分析标明，有氧糖酵解、脂质代谢和氨基酸代谢是HCC组织中主要的代谢窜改。癌细胞平素靠近缺氧和低养分的环境，需要代谢重编程来郁勃能量需乞降物资合成。研究标明，肝癌细胞平素在缺氧要求下诈欺糖酵解通过乳酸脱氢酶（LDH）产生乳酸。除了创造一个促进肿瘤进展的酸性微环境外，乳酸积聚还会导致K28处腺苷酸激酶2 （AK2）的乳酸化，损害其激酶活性，松弛HCC细胞的能量稳态，从而促进肿瘤的增殖、侵袭和移动，这在几种异种移植小鼠模子中得到了证明。根据几项追溯性分析，高血清LDH水平与HCC和iCCA根治性切除或顺次调治后的不良预后筹商。在几种HCC细胞系和小鼠模子中，缺氧还通过缺氧涵养因子（HIF）/EH结构域卵白2 （EHD2）阶梯涵养微胞饮以捣毁养分物资。其他葡萄糖代谢阶梯，如磷酸戊糖阶梯（PPP）和己糖胺生物合成阶梯（HBP），在HCC组织中也比正常周边组织更活跃（图1）。

在高脂肪饮食（HFD）涵养的HCC或脂肪肝炎HCC中，脂肪酸氧化（FAO）阶梯频频被下调，以保护HCC细胞免受脂肪毒性。相应地，从正常肝组织到肝肿瘤，脂肪生成慢慢加多，并与晚期HCC和更差的患者预后筹商。然而，一项在二乙基亚硝胺（DEN）涵养的小鼠模子中的落寞研究标明，扼制脂肪生成的乙酰辅酶a羧化酶（ACC）的肝脏特异性敲除通过激活抗氧化驻防加快了HCC进展。这种互异可能归因于HCC临床样本和临床模子之间的互异，强调了透顶探索肿瘤驱动事件和代谢可塑性的必要性。脂质代谢阶梯，包括脂肪酸合酶（FASN）和硬脂酰辅酶a去饱胀酶（SCD）信号，也保管HCC的癌症干细胞，导致移动和耐药性。高胆固醇饮食涵养小鼠HCC，部分是通过代谢和钙信号失调。整合卵白质组学和磷酸卵白质组学标明，靶向甾醇O-酰基移动酶1（SOAT1）以缩短质膜中的胆固醇含量为早期HCC患者提供了灵验的调治遴选，这在患者开始的肿瘤异种移植小鼠模子中得到了进一步考证。相背，高血清胆固醇水平通过扼制肿瘤移动与更好的患者收尾筹商，这意味着胆固醇区分和体内均衡显耀影响HCC肿瘤的发生（图1）。

此外，大宗研究标明，与非肿瘤组织比拟，肝脏肿瘤组织的氨基酸代谢增强。HCC细胞依赖于外部精氨酸开始，精氨酸限度涵养一般限度非可扼制2 （GCN2）激酶筹商的应激反馈。GCN2扼制导致细胞病弱，并加多对体外和体内抗病弱调治的敏锐性。因此，GCN2扼制纠合抗病弱药物可能是精氨酸缺失HCC细胞的灵验调治政策。在mtor驱动的HCC小鼠模子中，肿瘤细胞也加多精氨酸的输入并减少其向多胺的移动，通过精氨酸联结因子rna联结基序卵白39 （RBM39）驱动致癌代谢。靶向RBM39而非轮回精氨酸可能提供一种逆转HCC细胞中高精氨酸池触发的致癌阶梯的方法，从而幸免轮回精氨酸耗尽调治的不良反作用。谷氨酰胺是东说念主类血液中最丰富的氨基酸，是线粒体功能坚苦HCC脂肪生成的要道碳源。在临床筹商的HCC模子中，谷氨酰胺合成酶（GS）过抒发的HCC中谷氨酰胺成瘾赈济mtor依赖性细胞增殖和存活。此外，谷氨酸-脯氨酸生物合成通量在肿瘤组织中升高，在肿瘤模子和再生组织中促进HCC细胞增殖和肿瘤滋长。叶酸介导的一碳（1C）代谢有助于肿瘤细胞增殖的千般构建模块的可用性，参与1C代谢的中心酶的抒发在PLC中很猛进度上失调。丝氨酸、甘氨酸和蛋氨酸的代谢与1C单元的产生密切筹商。在HCC细胞中，甘氨酸生息的1C单元通过甘氨酸裂解系统（GCS）通量赈济嘌呤和嘧啶的生物合成和肿瘤进展。最近的研究收尾也强调了在DEN/HFD涵养的HCC小鼠模子中，膳食叶酸补充通过蛋氨酸和1C代谢的整合促进肿瘤发展。

作家笃定了很多可能重塑PLC代谢的驱动基因（表1）。在近70%的病毒性和酒精筹商性HCC中，原癌基因Myc过抒发。HCC细胞系的研究标明，MYC过抒发上调葡萄糖转运卵白GLUT1和GLUT2、己糖激酶HK2和丙酮酸激酶异构体PKL/ PKM，从而促进肿瘤糖酵解。在HCC和iCCA中，高水平的GLUT1抒发也与不良预后筹商。在葡萄糖/谷氨酰胺缺失的要求下，在HCC细胞系和异种移植小鼠模子中，过抒发的cMYC还通过转录上调最终限速酶磷酸丝氨酸磷酸酶，激活丝氨酸生物合成阶梯进行代谢开关。此外，通过上调筹商糖酵解酶，PLC中TP53突变和PI3K/AKT/mTOR通路激活可促进“Warburg效应”。Wnt-β-catenin信号平素过度激活，促进PLC滋长和移动。HCC细胞中β-catenin（由CTNNB1编码）的致癌激活通过转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）涵养FAO。此外，CTNNB1突变的HCC细胞依赖谷氨酰胺合成酶主导的mTORC1信号进行代谢。在iCCA患者部队中，KRAS窜改导致GLUT1介导的糖酵解和不良的患者预后。代谢基因（包括ALB、APOB和IDH1/2）的显耀窜改也会引起PLC的代谢变化。诈欺iCCA基因工程小鼠模子，研究骄贵IDH突变可加多d -2-羟基戊二酸（D-2-HG）的产生，影响参与DNA缔造和表不雅遗传重塑的α-酮戊二酸（αKG）依赖性双加氧酶。因此，致癌基因的窜改也不错驱动PLC的代谢重编程（图1）。

图1 PLC代谢变化

该论文插图由格索普生物制图团队创作

肿瘤细胞与TME之间的代谢互相作用

癌症免疫周期 （CIC）描述了免疫系统执续的抗肿瘤反馈，包括癌细胞抗原的开释、癌症筹商抗原的呈递、T细胞的运行和激活、转运到肿瘤部位，随后浸润到肿瘤和基质，识别肿瘤细胞，并最终杀死肿瘤细胞。高代谢转化是细胞快速增殖和分化的典型特征。TME内的代谢弘大被合计是阻截CIC的最迫切因素之一。肿瘤细胞合作代谢以郁勃其巨大的合成代谢需求，为周边的免疫细胞创造一个以缺氧、酸化和必需养分物资破费为特征的微环境。平素，肿瘤细胞和抗肿瘤免疫细胞之间会发生浓烈的养分竞争。葡萄糖、氨基酸和脂肪酸不仅是肿瘤的迫切能量开始，亦然细胞增殖，尤其是抗肿瘤免疫细胞的迫切能量开始。肿瘤细胞平素从肿瘤间质液（TIF）中索要这些养分物资，以阻止肿瘤溶化活性。同期，大分子和代谢物资的颠倒破费导致大宗副居品的产生，其中一些可能对免疫监视无益。肿瘤代谢物，如乳酸、犬尿氨酸、腺苷、2-HG和前哨腺素E2（PGE2），平素会拮抗抗肿瘤免疫反馈和/或促进TME因素的免疫扼制活性，最终导致免疫逃跑。

代谢重编程肿瘤不错通过退换信号分子如免疫梭巡点、趋化因子、细胞因子等的抒发来塑造免疫扼制的TME。另一方面，促肿瘤属性触发信号或代谢阶梯失调，导致免疫细胞的代谢重编程。值得注目的是，抗肿瘤免疫细胞平素发扬出与促肿瘤免疫细胞互补的代谢谱。举例，免疫激活细胞，包括效应T细胞（Teff）、当然杀伤细胞（NK）、树突状细胞（DCs）和炎性肿瘤筹商巨噬细胞（TAMs），主要发扬出高糖酵解活性。比拟之下，免疫扼制细胞，如退换性T细胞（Treg）、TAMs和髓源性扼制细胞（MDSCs）平素依赖OXPHO或FAO来保管其功能（表2）。这种代谢异质性为免疫扼制TME提供了基础，并赈济肿瘤细胞的无尽度滋长。

肝癌中的养分竞争

谷氨酰胺代谢对增殖性癌细胞和活化的CD8+ T细胞齐是必不成少的。在TCGA HCC部队中，谷氨酰胺代谢筹商基因抒发评分与患者预后呈负筹商。在谷氨酰胺为主的HCC亚组中，由于谷氨酰胺的获取受限，CD8+ T细胞转向代谢外源性脂质，减少了它们的数目和细胞溶化功能。体外共培养践诺标明，TME中谷氨酰胺抢掠可涵养线粒体毁伤和CD8+ T细胞凋一火，损害其溶瘤功能。除谷氨酰胺外，葡萄糖对肿瘤浸润性细胞毒性CD8+ T细胞的代谢顺应性也至关迫切。最近的一项临床查验收尾标明，IFNα和ICB纠合调治晚期玄色素瘤患者具有邃密的疗效。本课题组进一步讲明，IFNα调治在HCC患者和HCC小鼠模子中均能显耀增强ICB的疗效。在机制上，IFNα调治扼制HIF1α信号传导以减少肿瘤细胞的葡萄糖破费。随后，TME中葡萄糖的积聚通过mTOR-FOXM1信号在CD8+ T细胞中刺激CD27的抒发，从而增强细胞毒性T细胞在免疫活性和自觉性HCC模子中的功能。

肝癌中养分物资的破费也影响了抗肿瘤m1样巨噬细胞（M1φ）向促肿瘤m2样巨噬细胞（M2φ）的更动。与M1φ比拟，M2φ在低铁水平下趋于极化。缺氧的HCC微环境促使肿瘤细胞通过加多转铁卵白受体（TFRC）抒发来与巨噬细胞竞争铁，TFRC是转铁卵白介导的铁接管的主要受体。这种铁的竞争最终在体外形成雷同m2的TAM极化。要而论之，肝癌细胞和免疫细胞之间的养分竞争不错削弱抗肿瘤免疫或增强促肿瘤活性，促进肝癌的发生和发展（图2）。然而，鉴于代谢物和养分物资的千般性，它们的破费对PLC免疫细胞的真确影响需要进一步陈述。

图2 养分竞争和代谢物产生的免疫退换

该论文插图由格索普生物制图团队创作

肝癌代谢居品对免疫细胞的影响

乳酸

无人不晓的“Warburg效应”会影响葡萄糖代谢，产生过多的乳酸，乳酸已成为促进PLC免疫秘籍的迫切退换因子。举例，HCC细胞中MCT4抒发上调有助于乳酸输出和TME酸化，最终导致CD8+ T细胞耗竭和M2φ极化。因此，靶向MCT4不错再行激活HCC的抗肿瘤免疫，可能是一种有但愿的调治政策，不错升迁基于ICB的调治收尾。在体外，乳酸也通过对MOESIN的Lys72乳酸化作用增强Treg细胞的功能。这有助于TGF-β信号的激活和要道转录因子FOXP3的抒发。酌量到Treg细胞在免疫调治中的要道作用，Treg细胞中MOESIN的乳酸化不错展望HCC抗PD-1调治的反馈。线粒体参与癌症能量代谢，HCC的线粒体弱势与侵袭性表型筹商。从机制上说，肝线粒体弱势涵养活性氧（ROS）和乳酸生成升高，以绕过对T细胞不利的环境。Lenvatinib是一种多激酶扼制剂，被批准用于HCC的全身一线调治，通过涵养TME中CXCL2和CXCL5的分泌来促进中性粒细胞的召募。同期，肿瘤源性乳酸通过MCT1/NF-κB/COX-2通路涵养浸润中性粒细胞中身手性细胞物化配体1（PD-L1）的抒发，从而对消lenvatinib单药调治HCC小鼠模子的疗效。

脂质

除了葡萄糖代谢和乳酸代谢外，抗肝癌免疫也在很猛进度上被脂质代谢过甚居品所松弛。MASLD颠倒脂质代谢部分通过肝内CD4+ T细胞抢掠促进肝癌发生。在机制上，MASLD筹商的亚油酸分娩主要导致小鼠模子和东说念主类样本中线粒体开始的ROS的积聚。这介导了肝内CD4+ T淋巴细胞的遴选性死亡，因为它们具有巨大的线粒体质地。Sirtuin 5（SIRT5）是一种代谢退换剂，可从线粒体和过氧化物酶体代谢酶的赖氨酸残基中去除琥珀酰、丙二酰和戊二酰基团。Sun等东说念主报说念了SIRT5在肿瘤细胞中的抒发受到扼制，从而导致癌基因涵养的肝癌小鼠模子中过氧化物酶体BA生物合成颠倒，进而导致m2mm涵养的免疫扼制。PGE2是一种由花生四烯酸产生的生物活性脂质，最近通过多种机制与免疫秘籍筹商。在HCC细胞中，在多细胞共培养系统中，PGE2生成的限速酶COX-2的高抒发涵养M2φ极化扼制CD8+ T细胞功能。最近，咱们还发现KRAS突变上调COX-2的抒发，从而促进体外PGE2的产生。这导致以中性粒细胞过度浸润为主的免疫扼制TME，并导致iCCA预后不良。

氨基酸和腺苷

其他代谢物，如氨基酸和腺苷，也在研究免疫扼制TME中起要道作用。细胞内精氨酸浓度径直决定了活化T细胞的代谢顺应性和功能。慢性病毒感染激活肝细胞-内源性I型干扰素（IFN-I）反馈，冲突尿素轮回，导致轮回中精氨酸/鸟氨酸比率下跌，随后扼制慢性淋巴细胞性线索丛脑膜炎病毒（LCMV）感染小鼠的病毒特异性CD8+ T细胞反馈。其他氨基酸代谢，如蛋氨酸轮回阶梯，也被报说念在HCC免疫退换中。s -腺苷蛋氨酸（SAM）和5-甲基硫代腺苷（MTA）是蛋氨酸回收的两种要道代谢物。它们促进T细胞耗竭，并在东说念主类样本和小鼠模子中对HCC进展产生首要影响。在HCC细胞中，缺氧有助于腺苷的积聚和细胞外分泌。这导致腺苷介导的对T细胞和髓细胞的免疫扼制作用。T肿瘤细胞开始的腺苷还与活化TAM分泌的自分泌粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）协同作用，促进其增殖，从而保管HCC中的Mφ池。总的来说，失调的癌细胞产生的代谢副居品不错径直在TME内的免疫细胞中阐扬深切的作用（图2）。

失调的PLC代谢算作信号分子退换TME

低氧

偷拍英文

PLC细胞中的代谢重编程也不错通过信号分子影响TME。Chen等东说念主提倡索拉非尼调治加多肿瘤内缺氧，通过基质细胞生息因子1α （SDF1α）-CXCR4轴对称涵养Treg细胞/M2φ在原位肝癌小鼠模子中积聚促进免疫扼制。在患者样本的高缺氧HCC区域，肿瘤开始的趋化因子，如CCL20和CCL5的上调，导致Treg细胞和cDC2过度浸润。随后，体外践诺标明，浸润的Treg细胞与cDC2的径直互相作用介导了HLA-DR的丢失，这是抗肿瘤T细胞激活所需的要道抗原呈递分子。此外，在HCC患者样本中，缺氧涵养基因2 （HIG2）是HIF-1的靶基因，可促进HCC细胞分泌IL-10。在共培养践诺中，通过激活STAT3信号通路扼制NK细胞的细胞毒性。另一项研究标明，缺氧TME通过mTOR-GTPase能源卵白筹商卵白1（Drp1）线粒体断裂驱动NK细胞损成仇功能坚苦，导致东说念主肝癌和小鼠肝脏模子中HCC免疫秘籍。另一方面，缺氧频频通过CD103+ DCs促进肿瘤细胞并吞，进一步召募和激活抗肿瘤NK细胞。然而，肿瘤细胞在缺氧要求下上调先天免疫梭巡点CD47，通过“不要吃我”信号对消NK细胞介导的细胞毒性。因此，阻断细胞名义的CD47可增强HCC缺氧微环境中NK细胞介导的抗肿瘤免疫。在iCCA中，缺氧环境可涵养HIF1α过甚卑劣PD-1/PD-L1通路，产生免疫扼制TME。由于缺氧在退换肿瘤内免疫因素中的要道作用，靶向缺氧耗尽与现时调治（如TKIs加ICBs）协同，有必要鼓吹不成切除HCC的全身调治（图3）。

脂质

除了缺氧外，脂质代谢与PLC细胞与TME之间的信号分子密切筹商。与HBV-HCC比拟，MASLD-HCC的CTNNB1突变发生率高于TP53。驱动突变的这种更动通过扼制TNF受体超眷属成员19 （TNFRSF19）介导的病弱筹商分泌表型（SASP）导致免疫搁置，这在同基因免疫智商小鼠模子中得到了证明。除了MASLD， HCV感染或酒精蹧蹋的HCC患者也有独到的遗传变异，这可能影响代谢重编程和TME。多组学研究标明，HCC中脂质积聚可升迁PD-L1抒发，涵养免疫扼制TME。由于脂质积聚过多，痴肥会加多发生HCC的风险，尤其是男性，但其潜在的分子机制尚不明晰。在MASH筹商的HCC小鼠模子中，雄激素受体（AR）驱动的癌基因，细胞周期筹商激酶（CCRK），联结痴肥涵养的IL-6/STAT3信号，涵养脂质代谢重编程和MDSC主导的免疫扼制。T肿瘤细胞加多PIWI样RNA介导基因千里默1 （PIWIL1），通过脂肪酸代谢促进氧气破费和能量产生，促进HCC进展。同期，PIWIL1退换补体C3的分泌，介导HCC细胞与MDSC的互相作用，促进TME中免疫扼制细胞因子IL10的抒发。对于脂质代谢在TME中的要道作用，血清脂质不错展望iCCA患者抗PD-1调治的疗效，其中载脂卵白-1（APOA1）和甘油三酯（TG）是显耀的落寞展望因子（图3）。

表不雅遗传学

奉陪肝癌发生的代谢窜改也可能通过表不雅遗传退换的代谢物的积聚促进免疫细胞的表不雅遗传重编程。举例，NAD+代谢触发肿瘤细胞上PD-L1的抒发，通过α-KG介导的表不雅遗传修饰损害PD-1+ T细胞的细胞溶化活性。在iCCA中，IDH突变产生肿瘤代谢物D-2-HG，扼制肿瘤细胞对CD8+ T细胞开始的IFN-γ的tet2依赖性表不雅遗传反馈。因此，IDH1/2扼制剂AG120与ICBs协同作用，鼓吹mIDH1驱动的基因工程小鼠模子的免疫调治。在一项针对mIDH1 iCCA的3期临床查验中，与抚慰剂比拟，Ivosidenib/AG120可显耀改善患者的无进展糊口期（PFS），尽管中位PFS的总计改善似乎并不显然（表3）。这些发现强调了肿瘤细胞的代谢重编程算作信号分子，有助于PLC中免疫扼制阶梯的失调（图3）。因此，靶向这些分子是筹商代谢疾病的可行调治遴选。

图3 肿瘤细胞和免疫细胞中代谢信号介导的免疫逃跑

该论文插图由格索普生物制图团队创作

免疫细胞的代谢重编程缩短了抗肿瘤免疫

癌症免疫学的最新进展强调了代谢燃料/养分物资是灵验T细胞运行和分化的三信号模子除外的第四个信号。在肿瘤代谢失调的配景下，肿瘤浸润免疫细胞不成幸免地资历代谢应激。因此，它们调整代谢特征来实施管事。在MASH筹商性HCC小鼠模子中，中性粒细胞胞外罗网（NETs）与naïve CD4+ T细胞互相作用，通过TLR4抒发促进其线粒体OXPHOS，促使其分化为免疫扼制性Treg细胞。在抗PD1调治后，MASH还会促进PD-1+ CD8+ T细胞的颠倒活化，导致HCC模子中的组织毁伤、免疫能量和免疫调治应酬缩短。另一项使用多种小鼠MASH模子的研究标明，MASH也会损害肿瘤浸润性CD8+ T细胞的线粒体顺应性和绽开性。这种毁伤缩短了ICB调治的疗效，而二甲双胍不错解救这种疗效。现在有几项临床查验评估二甲双胍调治HCC的疗效（表3）。同期，胃肠说念IgA+代谢激活的B细胞不错激活本身侵袭性T细胞，在MASH涵养的HCC小鼠模子中以抗原不依赖的步地促进HCC的发展。

肠说念菌群生息代谢物对肝癌微环境的影响

肠说念和肝脏由于其独到的剖解位置在生理上是赓续的。这条肠-肝轴主要通过门静脉在养分代谢和细菌代谢物捣毁中阐扬要道作用。最新研究如故说明了肠说念微生物群在PLC发病机制和抗肿瘤调治中的要道作用。肠说念菌群与免疫和吐故纳新密切筹商，强调了它们在健康和疾病中的迫切作用。肠说念微生物分泌的代谢物（包括短链脂肪酸、BA、吲哚和酒精）与PLC微环境之间的互相作用有待进一步探索。在骄贵于化学致癌物的小鼠中，痴肥会加多脱氧胆酸（DCA）的水平，这是一种由肠说念细菌（如梭菌群XI和XIVa菌株）产生的次级胆汁酸。DCA通过肠-肝轴涵养肝星状细胞（ HSC）中的SASP，触发千般炎症因子的分泌，从而促进HCC的进展。通过16S rRNA测序和血清代谢组学分析发现，小鼠高胆固醇饮食涵养的MASLD-HCC的发生与肠说念菌群失调过甚代谢物的窜改密切筹商。肠说念微生物群也与高果糖饮食摄入涵养的HCC筹商。在DEN+CCl4涵养的HCC小鼠模子中，微生物源乙酸盐促进UDP-GlcNAc生物合成和O-GlcNAc酰化，真核蔓延因子1A1（eEF1A1）在T279的超O-GlcNAc酰化促进肿瘤细胞增殖和HCC进展。丁酸盐主要在发酵进程中由肠说念菌群产生，随后通过肠-肝轴被肝脏接管。

越来越多的凭证标明，肠说念微生物群退换PLC TME的免疫反馈。肝脏免疫系统在不引起全身免疫反馈的情况下排除肠说念微生物和相应的代谢物，从而发扬出免疫特权。在肠说念菌群中，革兰氏阳性菌主要将免疫刺激/原发性BA移动为免疫扼制/继发性BA。这些通过肠肝轮回再轮回到肝脏。继发性BA通过缩短肝窦内皮细胞（LSECs）中CXCL16的抒发，扼制CXCR6 +溶瘤性NKT细胞向肝脏召募。酌量到低级和次级BA均衡对TME和PLC调治的影响，Ji等东说念主开辟了一种通过基于纳米颗粒的退换剂寄递靶向BA受体的政策。这种方法灵验地逆转了HCC的免疫特权。

肠说念微生物组影响肿瘤免疫微环境和免疫调治反馈。脂磷胆酸（LTA）是一种痴肥涵养的革兰氏阳性肠说念微生物代谢物，可升迁DCA涵养的病弱HSCs中COX-2的抒发。这导致痴肥筹商HCC小鼠模子中通过PGE2的产生形成免疫扼制TME，可能导致ICB耐药。先天淋巴样细胞，包括ILC1， ILC2和ILC3亚群，被合计是通过开释特定细胞因子在肿瘤退换中起要道作用。Hu等东说念主发现肝癌小鼠肠说念菌群中的罗伊氏乳杆菌显耀减少，这导致短链脂肪酸分泌减少，尤其是醋酸。TME中短少乙酸通过加多IL17A的产生而松开ILC3抗肿瘤功能。因此，将醋酸盐补充与PD-1阻断剂纠合使用可显耀增强抗肿瘤免疫。此外，肠说念微生物生息的代谢物d -乳酸不错将TAM从M2表型更动为M1表型，重塑HCC小鼠的免疫扼制TME。

东说念主们平素为了健康而服用膳食补充剂。然而，高度精制的可发酵纤维可能促进胆汁淤积和HCC的发展。执政生型小鼠中，富含菊粉的可溶性纤维的饮食会导致微生物依赖的胆汁淤积、肝细胞物化和肝脏中性粒细胞炎症，最终导致HCC。离体研究标明，在MASLD-HCC中，肠说念细菌将膳食纤维移动为短链脂肪酸，导致CD4+ Treg细胞/ CD8+ T细胞比例升高的免疫扼制TME。总之，作家研究了肠说念微生物群筹商代谢物影响肝癌TME的机制（表4）。诈欺肠说念微生物群不错为肝癌调治提供针对肝脏代谢的新的调治政策。

论断

癌症类型和位置影响TME内的养分可诈欺性和随后的代谢。由于肝脏是最大的代谢器官，肝癌的发生和发展松弛了TME的代谢稳态。近几十年来，针对特定代谢窜改的化合物在PLC调治中的应用进展有限，这可能是由于代谢可塑性、药物特异性和异质性代谢微环境。肿瘤具有代谢异质性，主如果由于TME的细胞构成复杂，包括肿瘤细胞、免疫细胞和基质细胞。由于肿瘤细胞过甚周围的抗肿瘤免疫细胞齐具有一定的代谢活性，阻断肿瘤细胞中这些代谢阶梯的药物可能会损害免疫细胞的增殖、激活和功能，最终导致不良的反作用。因此，研究肿瘤免疫代谢串扰的机制可能有助于识别新的调治靶点。这些毒性更小、特异性更强的代谢靶点不错改善现在调治中较差的应酬率。

肠说念微生物群在健康和疾病中的作用受到越来越多的眷注。肠说念微生物生态失调通过窜改TME内的代谢身手促进肝癌的发生。探索肝脏肿瘤细胞、肠说念微生物组和免疫细胞之间的代谢筹商可能会揭示若何诈欺肠说念微生物组来增强现时的调治政策，相配是免疫疗法。

现在的很多研究齐会聚在动物模子上，而来自临床样本的多组学分析的数据以描述性为主，短少进一步的考证。还需要进行深入的机制研究，以笃定TME中代谢物与肝癌结局之间的因果关系。鉴于代谢进程和肠说念微生物群的扰动平素受到饮食、环境和宿主遗传等混合因素的影响，需要对来自不同东说念主口统计学、种族和地舆区域的患者进行不同部队的研究，以笃定肠说念微生物群在PLC发病机制中的更多意思意思意思意思。

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